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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

智慧城市建设 让城市治理变“智”理******

　　河北省廊坊市开发区智慧城市运营中心展厅电子沙盘。赵永辉摄（人民图片）

日前，在山东省东营市东营区政务服务大厅政务“晓屋”内，工作人员演示使用流程。刘智峰 摄（人民图片）

日前，在江西省赣州市蓉江新区赣南数据湖示范中心，工作人员检测记录数据运行机柜和处理器运行情况。朱海鹏摄（人民图片）

位于海南省澄迈县的中海石油码头有限公司智能化仓库。新华社记者郭程 摄

　　红绿灯实时感知车流量、自动优化配时，提高车辆通行效率；门禁系统自动识别身份，供水系统实时监测水质，提升社区居住品质；政务服务平台集合预约挂号、公司注册等功能，“数据跑”替代“群众跑”……从贯穿“数字河流”推动城市治理现代化，到“一城一策”助力城市产业智能化，再到激发“乘数效应”服务百姓数字生活，借助5G、大数据、云计算、人工智能等新技术，加速推进的智慧城市建设正不断为城市治理赋能，让城市治理变“智”理。

　　党的二十大报告提出，“加强城市基础设施建设，打造宜居、韧性、智慧城市。”建设新型智慧城市，是群众对更美好城市生活的向往，也是城市高质量发展的必然追求。为此，人民日报记者采访了一些正在建设中的智慧城市，记录新技术给我们的生活带来的改变。

　　智慧“晓屋”:

　　政务服务24小时“不打烊”

　　坐落于珠江入海口的番禺区，地处广东省广州市中南部，是粤港澳大湾区的中心位置。漫步在番禺区的街道，随处可见5G基站、智慧灯杆等高科技设施。数字化正与这座城市深度融合。其中，一座座政务“晓屋”，成为番禺独特的政务名片，真正做到政务服务24小时“不打烊”。

　　“您好，欢迎使用‘晓屋’，我是‘云坐席’，请问您要办理什么业务？”戴女士是番禺区某独资企业办税员，不久前，她来到区政务服务中心办理企业注销业务。来之前，戴女士提前做好了预约，手机扫描便打开了政务“晓屋”的玻璃门，眼前的大屏幕上，工作人员面带微笑地询问起来。

　　政务“晓屋”是一座类似于电话亭的玻璃房，通过屋内的“云坐席”，使用者可以办理咨询、辅导等以前在大厅才能办理的业务。此外，政务“晓屋”还为企业和群众提供远程“面对面”政务服务以及“手把手”全程指导。

　　在了解戴女士需要进行企业注销，但还未办理税务注销时，“云坐席”首先为她邀请了税务部门“云坐席”。

　　之后，在办理清税过程中，戴女士将申请材料通过高拍仪展示完成初步审阅，并根据指引，登录“粤税通”小程序进行信息填写与材料上传。几分钟内，她就完成了全部申请流程。清税申请提交后，因外地户籍想要咨询注销后社保待遇领取的问题，税务“云坐席”又为她邀请了社保部门的“云坐席”进行多方实时沟通，答疑解惑。

　　很快，当戴女士还在咨询社保问题时，她就在手机上收到了清税证明。办事、咨询同步进行，税务、社保多方互动，政务服务智能化刷新了办事体验。税务注销业务完成后，税务“云坐席”又为她邀请了市场监管局“云坐席”，进行营业执照注销业务的办理。

　　最后，在“云坐席”的指引下，戴女士打开桌子下方快递柜，将申请表、营业执照原件等资料放入邮政信封中，填好邮寄信息。不一会儿，手机上就收到了营业执照注销证明。

　　戴女士对人民日报记者表示，以往，办理企业注销需要来回跑税务、市场监管等服务窗口，折腾一两天都是很常见的，没想到通过政务“晓屋”竟然可以一次办成，称得上是“进屋办事，少交快办，办事不用跑”，为民众带来的便利是实实在在的。

　　对这种便民服务深有感触的还有家住市桥街的黄先生，今年准备结婚的他刚购买了一套婚房，需要办理公积金提取，从住所到区政务服务中心，坐公交往返需要2小时，此外，还要算上等待、办理的时间，费时费力。

　　因此，黄先生决定试试附近新设的政务“晓屋”。

　　利用午休时间，黄先生走进街道内安放的政务“晓屋”，接待黄先生的是一位“数字业务员”。当他咨询如何办理公积金时，“数字业务员”马上询问他的具体需求，如想要办理哪类公积金，是租房使用还是购房等。之后，黄先生又说了自己想要提取的金额，并询问了所需材料细节，“数字业务员”都一一作答。材料准备好后，黄先生在政务“晓屋”上传资料，完成了公积金的提取，整个过程用了不到半个小时。

　　黄先生对人民日报记者表示，政务“晓屋”服务帮他节省了不少时间：“‘数字业务员’的问答交流与真人很像，就像有一个24小时待命的办事员一样，非常方便。”

　　让戴女士和黄先生感到方便的服务背后，是番禺区政务服务数据管理局与百度智能云在智慧城市建设上做出的努力。小小的政务“晓屋”玻璃房内有“大乾坤”，在不到2.5平方米的政务“晓屋”内，应用了百度OCR（文字识别）技术、智能语音技术以及数字人技术。

　　目前，番禺区已在全区布设80台政务“晓屋”，可办业务数量2305项，业务涵盖32个部门和镇街，“云坐席”账号增加至179个。以政务“晓屋”为跨域通办载体，实现北京、浙江等9省市20个地区互联互通。番禺区政务数据管理局也凭此荣获“2021年度政务服务与优化营商环境示范单位”。正如番禺区政务服务中心负责人所说，政务“晓屋”在“政务下沉”的同时实现了“数据上云”，做到“一屋通晓、一屋通办”。

　　“一网统管”:

　　落实“人靠谱，事办妥”

　　今年，在关于智慧城市建设的话题中，“一网统管”备受关注。

　　“一网统管”是指在开展城市综合管理服务平台建设和联网工作的基础上，全面加快建设的城市运行管理服务平台。

　　城市治理“一网统管”是城市综合实力的体现和运行效率的保障。京东云依托智能城市操作系统，输出数智供应链能力，打造城市运行支撑平台和城市运行能力中心的“双中台”体系，服务上海市普陀区推进“一网统管”实践创新，实现“一屏观天下，一网管全域”，深化场景建设和基层治理。

　　近日，在普陀区城市运行管理中心指挥大厅里，“数智普陀·苏河秀带数字治理”的大屏上出现了“违规停放非机动车”的警示信息。信息显示，一位行人将非机动车随意停放在苏河沿岸。这一幕第一时间被“苏河之眼”捕捉，根据内置的模型算法进行提示，并将预警事件推送到普陀区城市中心综合受理派单管理系统。根据前期设定的处置流程，系统自动派单到相关工作人员的手机端，方便工作人员进行核查和处置。同时系统也将预警实时上传到“数智普陀·苏河秀带数字治理”的大屏上。

　　“之前发现违规停车问题主要靠人工巡查和现场劝阻，治理成效很低。现在有了大数据治理手段，进行事件的智能发现和自动派单，我们开展工作有的放矢，不仅减少了人员投入，还大大提高了工作效率。”谈到如今的工作，城运中心的一线工作人员竖起了大拇指。

　　运用数字孪生技术和AI（人工智能）算法，识别沿岸乱扔垃圾、违规停车等行为，同时智能监控水质环境和水位变化，对事件进行“一口派单”，精准推送到各级处置人员终端……苏河治理的数字化转变，是京东云助力普陀区政府打造“数智普陀”的一个缩影。京东云以数智技术助推普陀区治理数字化转型、“一网统管”建设，目标是建设“数字孪生无处不在、生命体征无所不知、精准服务无处不享”的城市运管服平台。

　　2021年，《上海市“一江一河”发展“十四五”规划》提出将苏州河沿岸打造成为宜居、宜业、宜游、宜乐的现代生活示范水岸，实现从“工业锈带”向“生活秀带”“发展绣带”的转变。京东云助力普陀区打造“普陀区苏河秀带数字治理”应用场景，通过苏河状态一网感知、苏河运行一网治理、数字孪生三屏联动的信息化手段，按下了“半马（半程马拉松）苏河”数字化转型的“加速键”。

　　科学治理，数据先行。有别于“人工巡查”的被动处置模式，京东云以物联、数联、智联为基础，利用AI算法实现了“智能巡查”的主动发现，可以“一屏识别”乱扔垃圾、沿岸垂钓、占道经营等情况，利用视频数据和传感器数据，快速预判，并将相应事件汇总到普陀区城市中心综合受理派单管理系统“一口派单”，精准对接到区—街镇—片区进行三级处置，并对处置效果进行考核问效，形成事件智能发现—预警—派单—治理—问效的全流程闭环，实现苏河两岸的高效治理和集约化服务。

　　海量的数据汇聚，不仅在信息维度上，将“物理河流”映射为“数字河流”，还丰富了分析研判模型，增强了风险预警能力和管理处置水平，为管理者“靶向施策”提供依据，大大提高了城市管理预警能力。

　　近年来，“一网统管”已经成为国家推进智慧城市建设的重要举措。

　　普陀区应急管理局党委书记、局长，普陀区城市运行管理中心主任张军表示，目前，普陀区正在落实“人靠谱（普）、事办妥（陀）”思想共识和行动自觉，在京东云的技术输出和集成能力的协助下，普陀区城运中心重构管理流程，打造一屏发现、“一口派单”、一站处置、一网评效、一键搜索的“一网统管”全流程闭环工作体系。高效处置每件事，做到早发现、早预警、早研判和早处置，实现城市治理由被动处置向主动发现转变，由人力密集型向人机交互型转变，由经验判断型向数据分析型转变。

　　“城市大脑”:

　　让城市治理更高效

　　如何更好推动城市治理、提高城市治理现代化水平？

　　“城市大脑”技术为回答好这个问题提供了一个新的选择。“城市大脑”是为城市生活打造的一个数字化界面。市民凭借它触摸城市脉搏、感受城市温度、享受城市服务，城市管理者通过它配置公共资源、作出科学决策、提高治理效能。

　　北京市海淀区就是“城市大脑”技术的受益者。

　　近年来，海淀区发展迅速、人口密度大。传统以人工为主的城市管理方式难以满足城市的快速发展和新形势下社会治理的新要求。加之，海淀区聚集了大量的科技工作者，对科技赋能城市精细化治理提出了更高的期盼和需求。

　　基于海淀区“城市智慧大脑”的建设需求，2018年，海淀区政府与百度签署《建设海淀区“城市大脑”合作备忘录》，双方将利用云计算、大数据、人工智能等新技术，在城市管理、交通治理、环境保护、公共安全等领域率先应用“城市大脑”，加快解决城市运行中的痛点、难点问题，在科技城市建设、提升城市管理水平等方面作出有益探索。

　　在海淀“城市大脑”的建设过程中，对渣土车的治理是一个具有代表性的治理需求。海淀区是一个建设大区，高峰时期约有300个工地在施工，渣土车运输带来了许多难题。渣土运输方多点分散，违法成本低，经常出现乱倾倒、闯红灯、未苫盖等现象；同时渣土车治理涉及的管理部门多，数据没有共享，难以形成治理合力，传统治理手段成效不明显。

　　通过与海淀区的合作，百度将自己的技术能力充分与实际场景结合，提升技术实用性的同时，为智慧城市建设打造了“样板间”。

　　“百度AI算法在渣土车车型的识别模型建设方面表现最为突出，渣土车捕获率在各家算法中最高。”海淀区城市管理指挥中心党组成员、副主任巩振文说。数据显示，“智慧大脑”支持下的渣土车治理，可以实现渣土车抓拍数量提升近30%，系统对渣土车号牌遮挡等违法特征识别的准确率达到95%以上，渣土车行驶轨迹预测分析准确率超过60%。在“城市大脑”的帮助下，渣土车违规率从26%下降到了4%。通过数字技术手段有效降低管理成本，提升治理效能。

　　百度智慧城市资深解决方案架构师张英博说道，“智慧城市的未来发展，一定是围绕城市治理需求，真正实现智能化升级。”在张英博看来，这需要产品与解决方案提供商具有强大的“技术+实战”能力。

　　“城市治理当中具有丰富的应用场景，为人工智能与云技术的发展提供了广阔的空间，技术的发展又为各类城市低门槛使用人工智能提供了可行性。”百度集团执行副总裁、百度智能云事业群总裁沈抖对人民日报记者说，“目前，百度智能云已经形成了70余个城市智慧化场景应用解决方案，能够有效提升城市治理的精细化、智能化能力。面向未来，云计算必须与实体经济深度融合，百度智能云将把算力应用到城市服务管理环节的关键场景当中，解决城市治理方面遇到的实际问题，紧抓自研技术，牢牢掌握智能化发展的主动权。”（人民日报海外版记者 杨俊峰）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）